Atti della Giornata sul Parkinson al CTO, 29 novembre 2014 - mattino

Introduzione

Prof. G. Pezzoli, Presidente della Fondazione Grigioni e di AIP e Direttore del Centro Parkinson ICP a Milano

Il Presidente della Fondazione ha riassunto brevemente le principali iniziative sponsorizzate dalla Fondazione Grigioni per il morbo di Parkinson con le donazioni ricevute dai pazienti. 

Una iniziativa completata di recente è la ristrutturazione di una parte dell’edificio CTO. Una volta al CTO c'era un grande reparto di traumatologia a tutela degli operai che lavoravano nelle fabbriche in zona. Ora le fabbriche non ci sono più e la traumatologia è stata molto ridotta, per cui c'erano spazi disponibili, ma mancavano i fondi per riconvertirli ad ambulatori. Per questo motivo è intervenuta la Fondazione. Il Centro Parkinson è uno dei centri più grandi del mondo, se non il più grande in assoluto, che dispone di ben 11 neurologi, nonché esperti di nutrizione, psicologhe ed altro personale sanitario per l'implementazione dell'approccio multidisciplinare alla malattia. La sua banca dati ormai contiene dati relativi a circa 25.000 pazienti afferenti al Centro, seguiti per periodi fino a 30 anni. I 4 ambulatori esistenti erano diventati un collo di bottiglia che impediva al Centro di accettare ulteriori pazienti e le liste di attesa erano diventate molto lunghe. Ora gli ambulatori sono diventati 11 ed i pazienti avranno molta più facilità ad accedervi. Nel pomeriggio ci sarà la possibilità di visitarli.

La giornata è dedicata alla presentazione delle principali ricerche sponsorizzate dalla Fondazione Grigioni. Purtroppo sui giornali si leggono notizie fuorvianti e la Fondazione desidera essere un punto di riferimento per ricevere informazioni scientificamente attendibili. Invita il pubblico a fare tutte le domande che desidera, in modo che la sessione sia altamente interattiva. Chiede che le domande siano di carattere generale al mattino, mentre al pomeriggio è prevista una sessione per le domande a carattere personale.

Ricerca innovativa:  il ruolo dei microtubuli nel Parkinson

Prof.ssa G. Cappelletti, Dipartimento di Bioscienze, Università degli Studi di Milano

La Prof.ssa Cappelletti è biologa. Ha presentato i risultati preliminari delle sue ricerche sulle cause della malattia di Parkinson, effettuate con lo scopo di mettere a punto una terapia innovativa curativa per la malattia.

La scoperta

Le sue ricerche riguardano i microtubuli, che sono uno dei 3 filamenti che compongono lo scheletro nella cellula. Presentano una forma cilindrica e possono essere paragonati alle colonne portanti di un edificio. Nella cellula, oltre alla funzione di sostegno, hanno altre due funzioni importanti: 1) formano il fuso mitotico che è indispensabile per la moltiplicazione cellulare 2) garantiscono il trasporto di molti tipi di sostanze all'interno della cellula.

Il team di ricerca diretto dalla Prof.ssa Cappelletti ha analizzato i microtubuli di cellule staminali mesenchimali prelevate da pazienti parkinsoniani (in realtà affetti da PSP). Ha scoperto che presentano alterazioni che li rendono meno stabili e questo rende le cellule più fragili. Non solo: ha osservato che le alterazioni possono essere di tipo diverso, per cui queste informazioni possono condurre ad una individualizzazione della terapia a seconda delle alterazioni riscontrate. Per ora si tratta di dati preliminari che devono essere confermati da ulteriori ricerche. In particolare bisognerà fare un confronto con persone di controllo di pari età e sesso e non ammalate di Parkinson.

Il pubblico chiede chi può essere un controllo sano. Viene chiarito che può essere il coniuge, che non ha genetica in comune con il malato, non i figli, che poi non hanno l'età giusta.

Il team della Prof.ssa Cappelletti ha anche avviato nuove ricerche sui microtubuli, questa volta in cellule prelevate da cellule della pelle (fibroblasti) di pazienti parkinsoniani che frequentano il Centro Parkinson ICP a Milano. Usano tecniche di ingegneria genetica per trasformarle prima in cellule staminali e poi in neuroni, che rappresentano un buon modello per studiare le caratteristiche dei neuroni dei pazienti, che non sono disponibili in alcun altro modo. Hanno già verificato che anche questi neuroni presentano alterazioni dei microtubuli. Questi dati sono stati presentati al convegno di Neuroscience a Washington, che il più importante convegno sulle neuroscienze a livello mondiale.

La messa a punto di una terapia

Qualora questi risultati preliminari vengano confermati, si tratta di una scoperta importante, in quanto farmaci stabilizzatori dei microtubuli non solo esistono (per es. epotilone), ma sono addirittura già in commercio per altre indicazioni (patologie tumorali), in cui sono usati a dosi molto più elevate di quelle ipotizzate essere attive sul tessuto nervoso..  La Prof.ssa Cappelletti ha usato l'epotilone in modelli animali (topi) di Parkinson, in cui viene usata una neurotossina per creare una lesione cerebrale che induce una sintomatologia simil-parkinsoniana, con danno ai microtubuli. Ha osservato che l'epotilone è neuroprotettivo: quanto viene somministrato ai topi del modello dimezza il numero di neuroni distrutti (dal 50% al 25%). Attualmente ha in corso altri studi in un modello animale transgenico (portatore di mutazioni che conducono al Parkinson, come le mutazioni della parkina), per valutare gli effetti della somministrazione di epotilone sulle terminazioni nervose dopaminergiche che vengono perse a causa della malattia, nonché sulla funzione motoria. Quest'ultima viene documentata oggettivamente tramite una telecamera collegata ad un computer che, tramite un sofisticato software, elabora le traiettorie dei movimenti degli animali. Gli studi condotti finora suggeriscono che saranno necessari dosi nettamente inferiori a quelle usate per le terapie anti-cancro.  Conseguentemente lo sviluppo di eventuali terapie a base di questi farmaci potrà essere molto più veloce del solito, perché basteranno dati sulla efficacia, in quanto la sicurezza è già stata ampiamente dimostrata nelle casistiche di pazienti cancerosi.

Anche altri team di ricerca nel mondo sono interessati alle alterazioni dei microtubuli. È partito uno studio su epotilone in pazienti nelle prime fasi di un’altra malattia neurodegenerativa, la malattia di Alzheimer, per valutarne la sicurezza ed è stato completato recentemente uno studio su questo farmaco in una grave forma di parkinsonismo, la PSP – la stessa patologia che viene trattata nello studio sponsorizzato dalla Fondazione sulla terapia a base di cellule staminali. Quest'ultimo studio non ha dato risultati importanti, presumibilmente perché il numero di pazienti esaminati era troppo limitato. Sono ora partiti altri studi con altre molecole che stabilizzano i microtubuli che potranno fornire ulteriori informazioni utili.

Alla fine della presentazione la Prof.ssa Cappelletti ringrazia i suoi collaboratori. Sono tutti laureati con dottorato di ricerca intorno ai 30 anni di età, che si dedicano alla ricerca a tempo pieno. Lo fanno per passione perché il compenso è estremamente modesto (circa 1000 euro al mese).

Domande del pubblico

Come si può donare le proprie cellule della pelle?

Pezzoli:  è una procedura molto semplice. Il responsabile è il Dr. Goldwurm, il genetista presso il Centro Parkinson, a cui devono rivolgersi i malati che desiderano diventare donatori.

Le alterazioni dei microtubuli sono presenti in tutti i malati?

Cappelletti:  i suoi dati suggeriscono che le alterazioni sono presenti in pressochè tutti i malati, ma fino ad ora ha esaminato un numero limitato di casi e per poter fare questa affermazione con certezza bisognerebbe analizzare i microtubuli di almeno un migliaio di casi.

In che cosa consistono le alterazioni?  Sono coinvolte le sinapsi?

Pezzoli e Cappelletti: I microtubuli appaiono meno dinamici e perdono la capacità di trasportare correttamente diverse sostanze da una parte all'altra del neurone. È come se le autostrade che collegano quartieri diversi della città fossero rovinate e le auto non potessero più transitare facilmente. Il problema non riguarda le sinapsi, che sono come i caselli autostradali: obbligano a fermarsi per passare da una autostrada all'altra, mentre qui si passa da un neurone all’altro. Un altro esempio sono le rotaie, ovvero i microtubuli, della ferrovia. Se le rotaie sono danneggiate le carrozze dei treni non si possono più muovere.

Bisogna per forza usare modelli animali?

Pezzoli:   i modelli animali non sono l'ideale, in quanto non riproducono completamente la malattia e quindi non danno risultati certi, ma non ci sono alternative, a meno di comportarsi come i nazisti durante la II Guerra Mondiale, che hanno usato gli ebrei come cavie umane. Non esiste alcun farmaco che non sia stato studiato negli animali prima che nell'uomo per motivi di sicurezza. Questi aspetti vengono regolati dal legislatore, che oggi richiede molti più studi preclinici e molte più autorizzazioni rispetto al passato. Gli ostacoli burocratici sono il principale motivo per cui la ricerca oggi procede ad un ritmo rallentato rispetto al passato.

Facciamo il punto sullo studio sulla terapia a base di cellule staminali

Dr.ssa Margherita Canesi, medico neurologo, Centro Parkinson ICP di Milano

Il Prof. Pezzoli presenta la ricercatrice responsabile dello studio, la Dr.ssa Margherita Canesi. Fa subito presente che nella ricerca sulle staminali:

·  Lo studio sta procedendo con qualche ritardo per procedure burocratiche. Dobbiamo tuttavia considerare che lo studio è il primo nell'uomo ed in fase I

·  È attualmente limitata ad una forma di parkinsonismo definito paralisi sopranucleare progressiva (PSP); è un parkinsonismo con caratteristiche più gravi della malattia di Parkinson sia per le caratteristiche cliniche sia per la mancanza di terapie farmacologiche

· Vengono trattati pazienti affetti da PSP perché le autorità hanno voluto così, perché è una patologia grave per cui non ci sono terapie efficaci, mentre la malattia di Parkinson può essere controllata per molti anni con le terapie disponibili. Non è ammesso che un soggetto dia il suo consenso e venga trattato da un medico sotto sua responsabilità, bisogna avere l'autorizzazione delle autorità competenti

La Dr.ssa Canesi illustra le principali caratteristiche della PSP:  l'esordio mediamente un po’ più tardivo della malattia di Parkinson non è mai prima dei 40 anni, durata più breve (5-11 anni) con rapida perdita dell'autonomia, prevalenza circa 25 volte inferiore al Parkinson per cui viene considerata malattia rara (prevalenza 3,2-8,5 casi ogni 100,000 abitanti), caratteristica tipica la perdita precoce dell'equilibrio con cadute all'indietro, risposta scarsa, a volte persino nulla, alla terapia con levodopa. Nonostante la rarità della PSP, il Centro Parkinson ICP segue più di 500 pazienti con questa diagnosi. Questa ampia casistica permette una maggiore capacità di arruolamento agli studi clinici.

Le ricerche di cellule adatte per un impianto che sostituiscano i neuroni persi a causa della malattia di Parkinson risale agli anni ’90. Inizialmente furono effettuati impianti di cellule surrenali autologhe (ovvero appartenenti al paziente stesso), ma questa tecnica richiedeva un intervento addominale per il prelievo e le complicazioni erano eccessive. Poi fu la volta di cellule fetali di origine umana, la cui origine sollevava notevoli problematiche di tipo etico. Inoltre, il loro impianto in diversi casi fu associato alla comparsa di grave movimenti involontari non controllabili. Così si tornò a considerare le cellule autologhe, che non sono associate a problemi etici e non causano effetti collaterali da rigetto. Questa volta si tratta di cellule staminali mesenchimali prelevate dal midollo osseo tramite una procedura poco invasiva – una puntura superficiale a livello dell'osso ischiatico del bacino. Due studi preliminari importanti, uno studio in aperto ed uno in doppio cieco, sono stati effettuati da ricercatori coreani in una forma di parkinsonismo detta atrofia multisistemica (MSA). Essi hanno dimostrato che la infusione di tali cellule per via sia arteriosa che endovenosa permette di rallentare la progressione di questa forma di parkinsonismo. A questi risultati si è aggiunta la pubblicazione del Dr. Brazzini, un radiologo peruviano di origine italiana.  Egli ha messo a punto una tecnica di somministrazione per infusione arteriosa che permette alle cellule di arrivare dove servono nel cervello.

In base a queste premesse abbiamo messo a punto il nostro protocollo di fase I per la valutazione della sicurezza della terapia a base di cellule staminali mesenchimali prelevate dal midollo osseo nella PSP, che prevede una sola somministrazione delle cellule ed il monitoraggio del paziente per 1 anno. Questa prima fase include 8 pazienti; cinque sono già stati trattati. Anche se l'obiettivo principale è la sicurezza, i pazienti vengono comunque sottoposti ad una serie di indagini sia cliniche che strumentali per la valutazione dell'efficacia. Pertanto è uno studio assai complesso, che prevede il coinvolgimento di molti specialisti: l'ematologo, Dott.ssa Rosaria Giordano, responsabile dello studio, che si occupa direttamente del prelievo di midollo osseo e la coltivazione delle cellule staminali presso la Cell Factory del Policlinico; il neurologo per la valutazione clinica della funzione motoria; lo psicologo per la somministrazione dei test neuropsicologi; il chirurgo vascolare per la somministrazione per via arteriosa: specialisti di medicina nucleare per le indagini con tecniche per neuroimmagini; il neurologo fisiologo per la valutazione computerizzata della funzione motoria. Dovrebbe essere completato all'inizio del 2015.

Successivamente, quando questo studio preliminare sulla sicurezza è stato completato, inizierà lo studio sulla efficacia, che prevede due somministrazioni a distanza di 6 mesi: una infusione di cellule e un'altra infusione che simula la infusione di cellule ma che non realtà non le contiene. Il neurologo che valuterà l'efficacia ed i pazienti stessi non sarà a conoscenza della sequenza ovvero se il paziente riceve le cellule durante la prima o la seconda somministrazione (condizioni di doppio cieco in cui né il medico né il paziente sanno chi è stato assegnato a che cosa). Questa procedura serve ad evitare il cosiddetto “effetto placebo” per cui un paziente si sente meglio solo perché crede di avere ricevuto una terapia efficace anche se è solo un pillola di zucchero. Venti pazienti verranno inseriti  in questo studio. 

Vi sono stati diversi problemi da superare, come stabilire quante cellule somministrare e per quale via. La via di somministrazione è stata scelta grazie alla esperienza del Dr. Brazzini.

Vi era poi il dubbio se sarebbe stato possibile isolare e far crescere cellule staminali dal midollo osseo di persone non più giovani. Una prova preliminare è stata rassicurante, le cellule non solo si moltiplicavano, ma erano anche in grado di lavorare, ovvero secernere i fattori di crescita che servono per prolungare la sopravvivenza di neuroni in difficoltà.

Un altro dubbio era se le cellule infuse per via arteriosa sarebbero state capaci di superare la barriera ematoencefalica, una barriera che protegge il cervello da eventuali tossine o patogeni nel sangue. In questo caso non si poteva che provare la terapia e vedere se aveva qualche effetto oppure no.

L'obiettivo dello studio pilota è solo la valutazione della sicurezza. Ciò nonostante, alcune valutazioni di tipo clinico sono stati effettuati nei primi 5 pazienti monitorati per 12 mesi e completati. Abbiamo osservato in qualche paziente una apparente stabilizzazione della gravità della malattia in base al punteggio UPDRS; in qualche caso il beneficio in fase iniziale è stato importante. Tuttavia, i dati non sono sufficienti per giungere ad alcuna conclusione e lo studio valuta solo la sicurezza, non l'efficacia della procedura. In particolare, non sono stati raccolti in cieco, per cui il miglioramento potrebbe essere stato influenzato dal cosiddetto effetto placebo.

La Dr.ssa Canesi ha ringraziato pubblicamente tutti gli specialisti coinvolti nello studio, nonché le collaboratrici presso la Cell Factory, ma soprattutto i pazienti e le loro famiglie.

Analisi computerizzata del cammino applicato allo studio delle staminali

Prof. Isaias, Ordinario di Neurologia, Università di Würzburg, Germania

Il Prof. Isaias si è specializzato in Neurologia frequentando il Centro Parkinson ICP grazie ad una borsa di studio della Fondazione Grigioni ed ha più di recente completato un dottorato di ricerca in Fisiologia Umana presso l'Università degli Studi di Milano. Anche ora che lavora all'estero, è Professore di Neurologia presso l'Università di Würzburg (Germania), continua un'intensa attività di ricerca a Milano in collaborazione con il Centro Parkinson.

Il Prof. Isaias ha da subito spiegato l'importanza della valutazione – scientificamente corretta – dei pazienti arruolati in uno studio clinico. Un progetto di ricerca così pionieristico e costoso, spiega il Prof. Isaias, necessita di una accurata e obiettiva valutazione del paziente. La sola clinica, comunque imprescindibile, è difatti soggetta all’effetto placebo, ovvero un miglioramento clinico dato dalla sola partecipazione ad uno studio sperimentale e non al trattamento per se. Lo studio con cellule staminali prevede quindi anche una valutazione biomeccanica del movimento per ottenere misurazioni standardizzate, ripetibili e che descrivano in modo oggettivo le problematiche motorie dei pazienti. Questi dati sono ottenuti mediante un sistema optoelettronico di analisi del movimento (i.e. telecamere a raggi infrarossi), pedane dinamometriche ed un sistema elettromiografico di superficie. Il sistema optoelettronico misura la posizione di marcatori retroriflettenti applicati sulla cute del paziente e serve per descriverne il movimento. La piattaforma dinamometrica, inserita nel piano di cammino, consente di misurare le forze di reazione al terreno, e di stimare, con i dati cinematici, momenti e potenze a livello delle articolazioni degli arti inferiori. L'elettromiografo di superficie permette infine di valutare la sinergia di alcuni muscoli (i.e. tibiale anteriore e soleo) all'inizio e durante il cammino. La strumentazione è molto complessa, ma il disagio per il paziente è in realtà davvero poco. In effetti, i marcatori sono molto leggeri ed adesi con scotch biadesivo, la pedana è inserita nel pavimento e non si vede, l'elettromiografo non utilizza aghi per registrare l'attività muscolare ma elettrodi di superficie; l'unico disagio è che l'esame deve essere svolto in biancheria intima, altrimenti i marcatori sarebbero coperti dagli indumenti e non visibili. 

Una delle principali problematiche cliniche della PSP è la perdita di equilibrio con cadute all'indietro. Abbiamo quindi concentrato la nostra attenzione, spiega il Prof. Isaias, sull’inizio del cammino poiché rappresenta un momento critico quando presenti problemi di controllo posturale e dell'equilibrio. Difatti, anche nel caso in cui il mantenimento della postura eretta non sia alterato, possono essere presenti deficit nei meccanismi degli aggiustamenti posturali anticipatori (che precedono e accompagnano il cammino), riferibili ad una inadeguata integrazione sequenziale di diversi programmi motori.

I dati preliminari ottenuti nei primi 5 pazienti hanno evidenziato una grave alterazione degli aggiustamenti posturali responsabili dell'inizio del cammino. Tuttavia, in uno dei 5 pazienti trattati si è avuto un miglioramento dopo 6 e 12 mesi aver ricevuto il trattamento con cellule staminali, un risultato notevole ed inatteso. Gli altri 4 pazienti sono rimasti stabili, comunque un discreto risultato per una patologia a rapida progressione come la PSP.

Questa strumentazione è ora utilizzata anche per altri progetti di ricerca, sempre in Italia, e sponsorizzati dalla Fondazione Grigioni. In particolare, uno studio in corso ha come obiettivo la valutazione di pazienti con malattia di Parkinson e freezing della marcia. Il freezing è un sintomo molto invalidante e pericoloso per il rischio di cadute; consiste nella difficoltà o impossibilità ad iniziare il passo, che risulta di breve ampiezza ed eseguito a velocità sempre crescente. Oltre ad una registrazione biomeccanica, questi pazienti sono valutati anche con studi di imaging molecolare (i.e. PET) e di elettroencefalografia. In particolare, grazie alla collaborazione con il Centro Riabilitativo dell'Ospedale A. Uboldo di Cernusco, convenzionato con A.I.P., è ora possibile utilizzare una strumentazione che unisce alla registrazione elettroencefalografica ad alta densità (64 canali!!) una stimolazione magnetica transcranica. I ricercatori sperano di comprendere meglio le alterazioni dei circuiti cerebrali responsabili del freezing della marcia e di proporre quindi nuove e più efficaci terapie.

Domande del pubblico

Che cosa è la Fondazione che i relatori hanno menzionato più volte?

Pezzoli:   è la Fondazione Grigioni per il morbo di Parkinson, l'unico ente morale in Italia interamente dedicato alla raccolta di fondi ed alla sponsorizzazione di ricerche sulla malattia di Parkinson e parkinsonismi. Esistono molte altre Fondazioni, che magari si occupano anche di Parkinson, ma non solo di quello, sponsorizzano ricerche anche su altre malattie. Fa presente che la ricerca che la Fondazione Grigioni sponsorizza sulle cellule staminali costa molto, perché la coltivazione delle cellule secondo le buone norme di fabbricazione implica che devono usare attrezzature esclusivamente a questa ricerca e costa anche il ricovero nonché tutti gli esami che, essendo a scopo di ricerca, non viene pagati dal Sistema Sanitario nazionale.

È possibile ottenere un miglioramento nella PSP?

Canesi:  In generale, non c’è un farmaco per la PSP, usiamo quelli per il Parkinson. Nella fase iniziale i pazienti affetti da PSP possono rispondere alla terapia farmacologica, anche se in misura minore. Può essere utile la fisioterapia con strategie di rieducazione.

La PSP è qualcosa che si aggiunge al Parkinson, una complicazione?

Canesi:  No, non è una complicazione del Parkinson. È una diagnosi diversa, che somiglia per alcuni aspetti al Parkinson, ma è un'altra malattia.

Come è il disegno dello studio sulle staminali? Quante volte vengono iniettate? Quante visite ci sono?

Canesi:  Nello studio pilota per la valutazione della sicurezza le staminali vengono somministrate una volta sola, le visite sono prima della somministrazione, subito dopo, 15 giorni dopo, poi ogni mese fino a 3 mesi, poi ogni 3 mesi fino a 12 mesi dopo la somministrazione. Nello studio in doppio cieco le somministrazioni sono due, ma le staminali vengono somministrate una volta sola perché l'altra somministrazione è una simulazione. 

So che ci sono molte discussioni sul tipo di cellula staminale utilizzata. Volevo chiedere qualche chiarimento a proposito

Pezzoli:  ho esperienza personale nel 1983 e 1984 riguardo all'uso delle cellule surrenali autologhe (prese dal paziente stesso). Poi si è provato un po’ di tutto. Ho partecipato in USA ad una importante sperimentazione sull'impianto nell'encefalo di cellule fetali di origine umana. Poi sono state scoperte le cellule staminali e oggi ci sono i propugnatori delle staminali di origine fetale, che, secondo loro, sarebbe le uniche cellule veramente valide (esempi: Vescovi nella SLA, i ricercatori di Lund per il Parkinson, che hanno una grande esperienza nell'animale, ma non nell'uomo). Non è d'accordo, perché quelle cellule staminali saranno sì più attive, ma appartengono ad un'altra persona e quindi sono potenzialmente soggette al rigetto. Diventa così necessaria una terapia con immunosoppressori, farmaci pesanti in più da aggiungere a pazienti che già devono assumerne parecchi. Al limite si potrebbe usare un donatore adulto istocompatibile, come per tutti i trapianti. Il responsabile della principale sperimentazione in USA con le cellule fetali ha affermato che l'esperienza era stata un incubo. Ci sono stati casi di comparsa di movimenti involontari resistenti a tutte le terapie, per cui le cellule fetali hanno creato problemi ancora maggiori di quelli che dovevano risolvere. 

Ci sono dei limiti di età per la terapia a base di cellule staminali autologhe?

Canesi:  il protocollo di ricerca prevede una età al di sopra dei 40 anni ed una età inferiore ai 70 anni, bisogna non avere patologie importanti ed essere grado di stare in piedi e camminare da soli.

Pezzoli:  È chiaro che se i risultati saranno positivi allora la terapia verrà estesa a tutti, non ci saranno più queste restrizioni.

Perché lo studio viene fatto nella PSP?  I risultati saranno applicabili al Parkinson?

Pezzoli:  L'ISS (Istituto Superiore di Sanità) ha ritenuto che una terapia innovativa come questa dovesse essere somministrata solo a pazienti con una malattia rara e rapidamente progressiva come la PSP, per la quale non ci sono terapie alternative, mentre per il Parkinson ci sono. È chiaro che se i risultati saranno positivi, daranno l'autorizzazione a condurre studi nel Parkinson.

Come sono i provvedimenti nei confronti delle Fondazioni?  Le autorità le aiutano oppure no?

Pezzoli:  Vi è stato un provvedimento innovativo molto utile: l'introduzione del 5 per mille nella dichiarazione dei redditi. È stato importante per noi che abbiamo la fiducia dei pazienti. Detto questo, sembra di più di quello che è, perché in media sono 25 euro per persona. 

Che cosa si può fare per le cadute?

Pezzoli:  Bisogna sapere come sono le cadute: in avanti, di lato  o all'indietro (come avviene nella PSP), se avvengono vero fine dose, in occasione dello sblocco, ecc. per prendere misure individualizzate. Nella maggior parte dei casi è utile la fisioterapia.

Commento sulla DBS

Un paziente desidera ringraziare pubblicamente il Prof. Pezzoli ed il suo gruppo per averlo seguito ed avere consigliato la DBS, che lo ha fatto migliorare molto. Riconosce loro sia competenza professionale, che molta umanità

L'esoscheletro può essere utile per la riabilitazione?

Isaias:  Ci sono tanti tipi di esoscheletro, tra loro molto diversi. L'importante è che questo strumento sia eventualmente utilizzato per svolgere un esercizio, e quindi recuperare la corretta esecuzione di un movimento, e non come un supporto meccanico per l'esecuzione del movimento stesso, altrimenti promuove non il recupero, ma la perdita della funzione motoria.

È vero che la levodopa è diventata più importante?

Pezzoli:  È vero. I risultati di uno studio sponsorizzato dalla Fondazione in Ghana in pazienti mai trattati con levodopa per 10 anni e più ha rivoluzionato l'uso della levodopa: alcuni di loro hanno presentato subito le fluttuazioni motorie ed i movimenti involontari che limitano l'efficacia della levodopa a lungo termine. Questo ha dimostrato che le fluttuazioni motorie ed i movimenti involontari sono dovuti alla progressione della malattia, non sono effetti collaterali dovuto all'uso del farmaco a lungo termine, come si pensava. Pertanto, non conviene rimandare il suo uso come si faceva finora. Anzi, la levodopa deve essere data, a dosi basse, fin dal primo giorno dopo la diagnosi.

La safinamide è stata approvata in USA. Che cosa ne pensa?

Pezzoli:  Non è un farmaco innovativo, è un inibitore delle MAO B, tipo Jumex. Siamo in attesa di vedere i risultati, ma è dubbio che possa avere proprietà nuove.

Lo studio in Ghana che ha rivoluzionato l'uso della levodopa nel Parkinson

Dr. Roberto Cilia, medico neurologo, Centro Parkinson ICP di Milano

Questa storia inizia da quando il Prof. Pezzoli ha avuto l'idea di aprire un ambulatorio per il Parkinson in Africa. Il Dr. Cilia non credeva di trovare molti pazienti con la malattia in Africa ed invece, quando l'ambulatorio ha aperto i battenti presso il centro comboniano a Sogakofe in Ghana, dove aveva consigliato il Cardinal Martini, si è dovuto ricredere. 

Inizialmente hanno chiesto ai medici locali di inviare all'ambulatorio i pazienti con tremore. I pazienti a cui veniva diagnosticata la malattia di Parkinson venivano trattati con levodopa fornita gratuitamente. Per noi è un farmaco assai economico (costa in media 1 euro al giorno), ma solo il 12,5% dei pazienti in Africa possono permettersi. 

Poi, con il tempo, la voce si è sparsa. La casistica è aumentata ed hanno coinvolto anche altri due centri presso università locali. Hanno tenuto un corso sulle malattie neurodegenerative per i medici locali non specializzati in neurologia, in modo da metterli in grado di diagnosticare e gestire autonomamente i pazienti, insegnando non solo gli aspetti neurologici, ma anche principi di fisioterapia, neuropsicologia e nutrizione. Attualmente stanno impostando anche una biobanca locale (banca dei DNA, dei tessuti nervosi). 

Viene mostrato il video di un paziente affetto da Parkinson da 12 anni che non era mai stato trattato prima e la sua felicità di poter persino quasi correre dopo avere preso la levodopa. Questo paziente si è sentito in dovere di ringraziare il medico per iscritto con una lettera assai commovente, in cui racconta come è tornato a vivere. 

Questi pazienti mai trattati per anni offrivano due grandi opportunità: la prima, umanitaria, quella di aiutare persone che altrimenti non avrebbero mai avuto la possibilità di ricevere un trattamento e stare meglio; la seconda, di capire meglio l'evoluzione della malattia, senza l'effetto confondente dei farmaci, in quanto Il Parkinson è una malattia che ha caratteristiche simili in tutto il mondo.

In Italia la levodopa viene mediamente iniziata 1,5 anni dopo la diagnosi e le fluttuazioni motorie e le discinesie si presentano mediamente dopo 5-6 anni di terapia. In Ghana la levodopa viene introdotta mediamente dopo 6 anni e le fluttuazioni motorie e le discinesie si presentano molto presto, in qualche caso addirittura dopo la prima somministrazione.  Questo dimostra che questi fenomeni sono dovuti alla progressione della malattia in sé e non all'uso del farmaco a lungo termine. 

Dato che l'insorgenza delle complicazioni (fluttuazioni motorie, movimenti involontari) non dipende dalla durata della terapia base di levodopa, la strategia di ritardare l'inizio della terapia a base di levodopa non porta a nessun beneficio a lungo termine per il paziente. Deve pertanto essere scoraggiata in quanto fa solo soffrire il paziente che, senza levodopa, ha sintomi motori non controllati. Una terapia a basso dosaggio di levodopa può essere somministrata non appena si fa la diagnosi.

Tutte le linee guida internazionali consigliano di rimandare l'uso della levodopa per posticipare la comparsa delle fluttuazioni motorie e delle discinesie. Queste linee guida dovranno ora essere riviste.

Esperti a livello internazionale, quali Prof. Niall Quinn di Londra, hanno ringraziato il team di ricerca per avere dimostrato che il fenomeno non dipendeva dall'uso a lungo termine del farmaco. Erano già convinti di questo fatto, ma, non avendo a disposizione pazienti mai trattati per anni, non erano in grado di dimostrarlo.

Vi è chi ha espresso il suo parere molto chiaramente per iscritto. Il Prof. Anthony Lang di Toronto ha intitolato l'editoriale in cui recensisce il lavoro del Dr. Cilia e colleghi, pubblicato sulla rivista “Brain”, “Don’t delay, start today” ovvero “non rimandare, comincia oggi”.  

Il Prof. Pezzoli commenta che hanno imparato molto in Africa. Questa è la risposta per chi non apprezza che la Fondazione vada ad aiutare pazienti in Africa, ritenendo che sarebbe più corretto fornire un ulteriore supporto in Italia.

Domande del pubblico

Molti iniziano con il dopamino agonista. È sbagliato?

Cilia:  È dimostrato che l'efficacia dei dopamino agonisti è inferiore a quello della levodopa, perché sono sostanze sintetiche che somigliano alla dopamina, ma non lo sono, mentre la levodopa viene proprio trasformata in dopamina nei neuroni. Inoltre, quando vengono somministrati ad alte dosi, possono avere effetti collaterali importanti, come la sonnolenza, la nausea ed il mancato controllo degli impulsi (gioco d'azzardo, shopping compulsivo, ecc). Venivano dati come primo farmaco perché si pensava così di rimandare le complicazioni con la levodopa, ma ora si sa che questo non serve e si può iniziare subito con la levodopa a dosi basse. Detto questo, i dopamino agonisti possono essere utili anche loro, in associazione alla levodopa.

Il problema della levodopa è anche che deve essere somministrata spesso, mentre i dopamino agonisti prevedono una sola somministrazione al giorno.

Pezzoli:  Sì, è vero, ma vale la pena per stare nettamente meglio.

Prendo il Sinemet (levodopa) ed ho il terrore delle discinesie. Per questo invece di prenderlo ogni 4 ore come ha detto il medico lo prendo ogni 5 nella speranza di abituarmi meno. È sbagliato?

Pezzoli:  Siamo andati in Africa per dimostrare che è sbagliato.

Cilia:  non deve avere paura delle discinesie, basta che la levodopa venga gestita bene da un medico competente.  È vero che ho detto che mediamente compaiono dopo 6-7 anni di malattia, ma quella è una media, nel singolo paziente la situazione può essere molto diversa, la malattia differisce notevolmente da persona a persona.

Con la levodopa ci si può intossicare?

Pezzoli: Si’, certo. Ma solo in alcuni casi particolari quando si assumono dosi eccessive, che superano di gran lunga quelle prescritte. La dose deve essere stabilita dal neurologo ed è intorno a 4-6-7 mg/kg di peso corporeo.

Testimonianza di una suora venuta dall'Africa

Interviene una suora parkinsoniana che il team ha incontrato in Africa. Ringrazia pubblicamente il team del Prof. Pezzoli per l'aiuto che ha ricevuto. Non sapeva di avere il parkinson, pensava che si muoveva male perché era stanca. Dopo l'incontro con il Prof. Pezzoli ha assunto la levodopa e fornisce la sua testimonianza sull'importanza di aggiungere la fisioterapia alla terapia a base di levodopa. 

Levodopa sostenibile che costa solo 10 euro all'anno: i semi di Mucuna Pruriens

Dr.ssa Erica Cassani, medico nutrizionista, Centro Parkinson ICP di Milano

Pezzoli racconta che l'ambulatorio in Africa ha avuto successo, il numero dei pazienti è aumentato ed è diventato evidente che la Fondazione non può fornire levodopa a tutti per tutta la vita. Bisogna pertanto trovare una soluzione a costi sostenibili. La levodopa è stata scoperta nelle fave e quindi abbiamo cominciato a cercare legumi in cui fosse presente, per proporre un'alternativa alla levodopa farmacologica, utilizzando un prodotto vegetale a basso costo e presente nei paesi in via di sviluppo. La Mucuna Pruriens, un legume che cresce nei paesi tropicali,viene usata nella medicina ayurvedica da molto tempo per curare il Parkinson.

Una volta individuata la Mucuna Pruriens come pianta contenente la levodopa, la Dr.ssa Cassani ed i suoi colleghi hanno dovuto mapparla per stabilire dove cresce, se vi sono differenze tra le diverse varietà per quanto riguarda la concentrazione di levodopa e come preparare i semi (modalità di cottura).

La Dr.ssa Cassani e colleghi hanno verificato che la pianta cresce in molti paesi, tra cui, oltre all'India, paesi tropicali africani e del Sud America, e ne hanno raccolto 29 varietà, per verificare il loro contenuto di levodopa e di eventuali sostanze anti-nutrienti ovvero sostanze da non mangiare. Hanno rilevato che la concentrazione di levodopa è simile nelle varie specie (4-6%) e che gli anti-nutrienti sono limitati alla buccia, che deve quindi essere rimossa. La presenza di una concentrazione di levodopa pressoché costante nelle diverse varietà è importante, in quanto permette di dosare la quantità di levodopa in maniera precisa.

Rimaneva il problema di come cucinare il seme della Mucuna, affinché il paziente potesse assumerlo a scopo terapeutico in tutta sicurezza. Inizialmente si è pensato di farli bollire i semi, ma l'ingestione dei semi bolliti da parte di una volontaria sana (non affetta da malattia di Parkinson) è stata associata ad effetti collaterali (abbassamento della pressione arteriosa e nausea, entrambi di breve durata); inoltre, in molti paesi l'acqua non è sicura.  Le ricerche di un metodo di cottura alternativo hanno condotto alla Bolivia, dove la pianta veniva già assunta dalla popolazione autoctona. Il team di ricercatori della Fondazione ha osservato quello che veniva effettuato in Bolivia ed ha messo a punto un metodo standard per la preparazione dei semi a scopo terapeutico. I semi devono essere tostati a fuoco basso, finché non si aprono con uno scoppiettio (come i pop corn o le castagne), rendendo facile la rimozione del tegumento (in altre parole, la buccia). Poi devono essere macinati o pestati con un mortaio e setacciati. Si ottiene così una polvere già pronta per l'assunzione con un po’ di acqua. Il metodo è assai semplice, economico e alla portata di tutti. Il sapore della Mucuna è simile a quello delle arachidi. 

Prove preliminari in pazienti parkinsoniani suggeriscono che la Mucuna sia efficace sui sintomi della malattia di Parkinson e che la durata dell'effetto sia di circa 4 ore. È molto importante calcolare la dose giusta per ogni paziente, per evitare gli effetti collaterali della levodopa.

È stato calcolato che il costo dei semi per il trattamento di un paziente con malattia di Parkinson si aggira sui 12 dollari all'anno.

Esperienza in Italia con una paziente volontaria

Dr.ssa M. Zini, medico neurologo, Centro Parkinson ICP di Milano

Gli effetti della somministrazione della Mucuna sono stati confrontati agli effetti di un preparato commerciale di levodopa (Sinemet) in una paziente volontaria in giorni diversi, senza terapia da 12 ore. È stato annotato il tempo che richiedeva lo sblocco, la durata dello sblocco e la sua modalità. Sono stati anche effettuati dei prelievi di sangue per confrontare la curva di assorbimento della levodopa. 

Con Sinemet il tempo fino allo sblocco era di 30-35 minuti, dopo altri 10 minuti comparivano movimenti involontari moderati e l'effetto durata intorno ad un'ora e mezza.  La paziente ha anche accusato la  comparsa di distonia (contratture) agli arti inferiori che alterava la sua andatura, con cammino “a cicogna”. 

Con la Mucuna il tempo di sblocco era di soli 15 minuti, lo sblocco, a sentire la paziente, era “dolce” senza i movimenti involontari indotti da Sinemet e senza distonia. Il blocco è ricomparso dopo 1 ora e 45 minuti.

Le due curve di assorbimento non sono ancora disponibili.

È chiaro che si tratta di una esperienza isolata, in una sola paziente e che come tale non ha alcun significato scientifico, ma è comunque di interesse.

Domande del pubblico

Le diversità di effetti nella paziente non potrebbero essere dovute ad un effetto placebo?

Pezzoli:  Sì, potrebbe essere.

Cilia:  In Bolivia abbiamo effettuato uno studio scientificamente rigoroso in doppio cieco su 18 pazienti, confrontando la Mucuna con un placebo (una polvere avente la stessa consistenza, lo stesso colore e lo stesso sapore), con risultati molto positivi, non ci sono dubbi che i semi funzionano.

Dove trovo la Mucuna?

Pezzoli mette in guardia contro gli acquisti di Mucuna.  La Mucuna Pruriens non è in vendita in Italia per uso nell'uomo. Su Internet ci sono molti siti dove si possono acquistare estratti di Mucuna che non danno alcun affidamento, perché non si conosce la loro composizione (potrebbero contenere qualcosa di pericoloso) e non sono fabbricati secondo le buone norme di fabbricazione europee. La Fondazione si sta occupando di questo aspetto e presto vi saranno delle soluzioni.

Che cosa ci ha insegnato l'alimentazione dei pazienti africani

Dr.ssa M. Barichella, medico nutrizionista, Centro Parkinson, ICP di Milano

Dr.ssa G. Privitera, dietista, Centro Parkinson ICP di Milano

Hanno osservato che la stipsi e la disfagia (difficoltà nel deglutire) sono meno frequenti nei pazienti parkinsoniani in Africa che in Italia. Analizzando le abitudini alimentari degli Africani, è emerso che ci sono differenze molto importanti. Il loro pasto è generalmente composto da un piatto unico con alimenti di consistenza morbida e molta verdura. Questi aspetti possono spiegare la minor frequenza sia della stipsi che della disfagia e vanno tenuti presente per la gestione dei pazienti parkinsoniani italiani, in quanto modifiche alimentari in questo senso permetterebbero di posticipare notevolmente la comparsa di questi sintomi non motori della malattia di Parkinson.

Questo è un esempio di come misure alimentari possono contribuire a migliorare i sintomi della malattia di Parkinson e raccomanda ai pazienti di consultare i nutrizionisti perché potranno ricevere consigli utili.

La Dr.ssa Barichella ringrazia pubblicamente le dietiste che hanno contribuito a realizzare queste ricerche in Africa.

Segnala poi un'altra osservazione che non riguarda l'alimentazione. La mortalità in Africa riguarda soprattutto l'età infantile. Se una persona riesce a sopravvivere oltre l'infanzia, poi può anche raggiungere la vecchiaia e sviluppare la malattia di Parkinson. In Africa hanno visitato un orfanotrofio e si sono impegnate a fornire loro latte, che è una importante componente dell'alimentazione infantile.

La Dr.ssa Privitera segnala che, grazie alla Fondazione, ora è possibile avere una consultazione relativa alla propria alimentazione gratuita, con consigli per prendere misure correttive.