Terapia farmacologica futura: anti-discinesie e anti-fluttuazioni, ma non monosomministrazione

Relatore: prof M Zappia (Catania)

I ricercatori stanno lavorando per mettere a punto nuove terapie che risolvano le complicazioni a lungo termine della terapia dopaminergica ovvero le le fluttuazioni motorie con discinesie (movimenti involontari) e con blocchi.

Le possibili soluzioni sono

1) nuove molecole che agiscano con meccanismi diversi dalla levodopa, da aggiungere a quest’ultima, come preladenant (SYN115), un potente inibitore dei recettori dell’adenosina 2A e safinamide, un inibitore delle monoamino ossidasi di tipo B (enzimi che degradano levodopa) e del rilascio di glutammato. Il primo, in aggiunta alla levodopa, ha permesso di ridurre in tempo in OFF, cioè il tempo in cui la levodopa non funziona, mediamente di un’ora al giorno in uno studio preliminare di fase II (1); attualmente sono in corso studi più ampi di fase III per ottenere l’autorizzazione alla immissione in commercio. Il secondo, in aggiunta a levodopa per 6 mesi, è stato in grado di ridurre il punteggio motorio della scala UPDRS al dosaggio di 100 mg, ma non al dosaggio di 200 mg, in pazienti parkinsoniani in fase iniziale (2); nei pazienti in fase avanzata aumenta il tempo in ON senza discinesie.

2) nuove formulazioni di levodopa, come XP21279, che ne migliorano l’assorbimento ed ND0611, un cerotto transdermico di carbidopa, una sostanza che inibisce enzimi che degradano la levodopa.

3) valutare come sfruttare al meglio le terapie disponibili. Lo studio LAMP-PD, uno studio multicentrico italiano, confronta vari modi di somministrare la levodopa e la terapia a base di pramipexolo per stabilire quale tipo di terapia induce meno discinesie nel lungo termine. Vengono reclutati pazienti in fase iniziale (Hoehn & Yahr 1-2.5) aventi da 50 a 74 anni di età e che non hanno assunto levodopa nelle ultime 4 settimane.

Si riteneva che le fluttuazioni fossero effetti collaterali dell’impiego della levodopa a lungo termine (anni). Nell’ambulatorio aperto in Africa per il Parkinson si è però osservato che in alcuni casi i movimenti involontari sono comparsi dopo la prima somministrazione di levodopa in pazienti parkinsoniani con tanti anni di malattia, e questo potrebbe far pensare che le fluttuazioni siano più legate alla progressione della malattia piuttosto che alla terapia.

Un altro problema che affrontano i pazienti parkinsoniani sono le numerose somministrazioni giornaliere. Questo problema è stato superato per quanto riguarda i dopamino agonisti, dato che sono stati introdotti sul mercato preparati che vengono somministrati una volta al giorno (compresse a rilascio prolungato di pramipexolo e ropinirolo) oppure applicati sulla pelle una volta al giorno (cerotto contenente rotigotina). E’ in sviluppo una nuova formulazione di levodopa a rilascio prolungato in associazione fissa con carbidopa che si chiama IPX066. Con questa formulazione sarà possibile ridurre il numero di somministrazioni, ma non ad una sola somministrazione al giorno, che viene ritenuto al momento un obiettivo non realistico. Gli studi clinici di confronto con la formulazione tradizionale hanno evidenziato che la nuova formulazione permette di conseguire miglioramenti maggiori dei punteggi sulla scala UPDRS relativi alle attività quotidiane ed alla funzione motoria nei pazienti in fase iniziale, mentre nei pazienti in fase avanzata aumenta mediamente il tempo in ON (quando la levodopa funziona ed i sintomi motori sono sotto controllo) senza discinesie.

Bibliografia

1. Hauser RA, Cantillon M, Pourcher E et al. Preladenant in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 2, double-blind, randomised trial. Lancet Neurology 2011; 10: 221-229

2. Stocchi F, Borgohain R, Onofri M et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of safinamide as add-on therapy in early Parkinson’s disease patients. Mov Disord 2012; 27: 106-112